Free Beta hCG - PAPP-A

Marcadores del primer trimestre para el tamizaje prenatal de anomalías cromosómicas.

 

Free Beta hCG: Fracción libre de Gonadotrofina Coriónica humana. (free-beta hCG)

PAPP-A: Proteína Plasmática A Asociada al Embarazo

El screening o tamisaje de anomalías cromosómicas, consiste en identificar a través de un estudio no invasivo en sangre materna acoplado al estudio ecográfico, la población con riesgo (screening positivo) de cursar un embarazo con un feto con alguna alteración cromosómica. En ese caso se indica el diagnóstico de certeza que es el cariotipo fetal. Para su realización, se toma el material de vellosidades coriales (CVS) en la semana 12 o por amniocentesis a partir de la semana 15. Ambos procedimientos son invasivos y tienen sus respectivos riesgos de pérdida fetal.

 

Historia y generalidades.

Teniendo en cuenta que el riesgo del nacimiento de bebés con alteraciones cromosómicas se incrementa con la edad de la madre, en la década de 1970 se aconsejaba el test invasivo a las embarazadas mayores de 35 años. A pesar de lo cual, la mayor parte de nacimientos con Síndrome de Down (SD) se encontraba en las mujeres jóvenes no estudiadas. En los 1980s se incorporaron los parámetros bioquímicos del segundo trimestre: Alfa Feto Proteína (AFP), Gonadotrofina Coriónica Humana (hCG) y Estriol libre (E3li).

A partir de los años 90 los estudios pasaron mayoritariamente al primer trimestre incorporando a la edad materna la ecografía midiendo distintos parámetros como la transluscencia nucal (TN), la presencia de hueso nasal (HN) (en general ausente en el Síndrome de Down) y los marcadores bioquímicos específicos:free-beta hCG y PAPP-A en la sangre materna. Con el desarrollo tecnológico y la incorporación de mayor cantidad de observaciones a la ecografía como: flujo del ductus venoso o del tricúspide, etc., se mejoró la eficiencia del tamisaje reduciendo el porcentaje de falsos positivos (FP) (estudio positivo pero con producto con cariotipo normal), logrando una sensibilidad de detección del 96% para SD. NTplus

El síndrome de Down (SD) o trisomía T21 (con un cromosoma 21 extra) es la alteración cromosómica más frecuente de los recién nacidos vivos. Tiene una incidencia aproximada de 1/1000 (a los 20 años) y su frecuencia se incrementa significativamente con la Edad Materna (EM). Mientras que una mujer de 35 años tiene un riesgo de 1/300 (significa que por cada 300 recién nacidos normales puede nacer uno afectado), la de 40 años tiene un riesgo aproximado de 1/40. Sin embargo hasta hace unos años, el 70 % de los nacimientos con esta alteración, correspondían a madres menores de 35 años no estudiadas por su menor riesgo, pero con mayor cantidad de embarazos.

Otras trisomías menos frecuente son la trisomía 18 (T18) “síndrome de Edwards” (1/2500) y la trisomía 13 (T13) "síndrome de Patau" (1/8000) en semana 12. El índice de muerte fetal entre la semana 12 y el embarazo a término es del 30% para la T21 y de un 80% para las T18 y T13, mientras que las pérdidas fetales en los embarazos“normales”: euploides, es de sólo del 1 a 2%.

El síndrome de Turner y otras anomalías de los cromosomas sexuales no incrementan su riesgo con la edad materna.

 

Screening bioquímico

Los embarazos con fetos con alguna alteración cromosómica presentan en el suero materno diferencias de varios productos feto placentarios respecto de los normales.

El perfil de concentración de cada uno de ellos se modifica en el transcurso del embarazo. La free Beta hCG al igual que la hCG disminuye, el PAPP-A y el E3li aumentan, con valores de medianas normales para cada semana de gestación.

Los parámetros se expresan en MoM: múltiplos de la mediana respecto de la población de embarazadas con fetos normales para la misma semana de gestación. Los programas de screening integran todos los parámetros con el riesgo propio de la edad materna y determinan la probabilidad relativa (LR) de aumento o disminución del mismo.

 

Screening de primer trimestre (semana 9 a 14 de gestación).

Se miden en suero materno: freeβ hCG y PAPP-A.

Estos marcadores bioquímicos se acoplan al estudio ecográfico realizado en las semanas 12-13 por los médicos acreditados. Ellos incorporan los resultados al Programa de la FMF (Fetal Medicine Foundation) para estimar los riesgos de trisomías y otros aspectos estructurales.

Para la utilización del programa de screening de la Fetal Medicine Foundation (FMF) se deben utilizar los parámetros medidos con métodos que estén avalados por ella. A nivel mundial los primeros avalados por la FMF fueron el Brahms Kryptor, que nunca entró a nuestro país, y el Delfia de Perkin Elmer (IFMA). En el año 2004 presentamos nuestros resultados en las Jornadas de la Sociedad de Ginecología y Obstetricia SOGIBA.

El índice de detección (ID) del NT plus del Test combinado con edad materna (EM) + free ßhCG + PAPP-A + TN es del 85-95%. Incorporando la detección del Hueso Nasal (HN), flujo del ductus venoso o del tricúspide el ID: 93-96%.

 

Qué indica un screening positivo?

Que el estudio aumentó el riesgo propio de la edad materna o que es más alto que el límite de corte convenido, indicando que el feto puede estar afectado por una alteración cromosómica. En ese caso se aconseja realiza un cariotipo confirmatorio.

Un screening positivo con cariotipo normal, puede alertar sobre complicaciones en el transcurso de la gestación (tercer trimestre).

- PAPP-A bajo: pude o no estar asociado a alguna hipofunción placentaria. (Restricción del crecimiento intrauterino: RCIU, hipertensión del embarazo, parto pre-término, preeclampsia, etc.)

 

Ventajas del screening temprano de alteraciones cromosómicas:

  • Iidentifica a las pacientes con riesgo incrementado respecto del de su edad, permitiendo abordar el diagnostico de certeza.
  • Tomar las medidas necesarias para el seguimiento de las pacientes con screening positivo con cariotipo normal.

 

Beneficios del screening.

  • En los últimos años la edad de búsqueda de embarazo se ha retrasado y muchas veces es logrado por procedimientos de alta complejidad que en general tratan de evitar estudios invasivos y no poner en riesgo la gestación.
  • Es un método no invasivo, realizado por extracción de sangre materna que permite evaluar a pacientes de cualquier edad y con la ecografía tiene muy buen ID (95-98%).
  • Posibilitan recurrir a menor número de amniocentesis, o detectar un mayor número de gestantes portadoras de fetos T21, para igual número de amniocentesis realizadas.
  • Se mejora la relación costo / beneficio de los estudios, al optimizar la capacidad de reconocimiento de la población con mayor riesgo.
  • Posibilita identificar el grupo de pacientes con cariotipo normal y marcadores alterados, con riesgo de presentar complicaciones en el embarazo, permitiendo tomar los recaudos necesarios para evitar complicaciones maternas y fetales.

Bibliografía

Internacional

- Prenat Diagn 2011; 31: 7–15. Kypros H. Nicolaides. REVIEW . Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks.

- Ultrasound Obstet Gynecol 36: 404–411.Wright D, Spencer K, Kagan KO, et al. 2010. First-trimester combined screening for trisomy 21 at 7–14 weeks gestation.

- J Obstet Gynaecol Can. 2008 Oct; 30(10):918-49. Gagnon A , Wilson RD , Audibert F , Allen VM , Blight C , Brock JA , Désilets VA , Johnson JA , Langlois S , Summers A , Wyatt P . Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analytes.

- Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33: 382–386 E. Zaragoza, R. Akolekar, L. C. Y. Poon, S. Pepes and K. H. Nicolaides. Maternal serum placental growth factor at 11–13 weeks in chromosomally abnormal pregnancies.

Comunicaciones propias

-Asociación de alteraciones Bioquímicas del Screening del Primer Trimestre de embarazo con free-beta hCG (fbhCG) y PAPP-A con complicaciones de la gestación. Zylbersztein, C; Falco, A.; Pasqualini, S.; Zlatkes, R; Mulki, O; y Aquilano, D. Presentado en las XXII Jornadas de Obstetricia y Ginecología SOGIBA 2004

- Screening Bioquímico Prenatal: Utilidad de los Marcadores del Primer trimestre (Free beta hCG y PAPP-A). Zylbersztein C.; Sequera A.; Falco A.;Pasqualini S.; Zlatkes R. Aquilano Presentado en el 66 Congreso Argentino de Bioquímica. Asociación Bioquímica Argentina 70 aniversario (1934-2004). Buenos Aires 12 al 15 de octubre de 2004

- PAPPA como marcador Bioquímico del Primer Trimestre. Zylbersztein, C.; Sequera, A.; Slatkes R.: Katz A.; Pasqualini S y Falco A.. XXIII Jornadas de Obstetricia y Ginecología. Bs. As . 20, 21,22, de junio de 2005.

- PAPP-A Y FREE BETA hCG: MARCADORES DE RIESGO DE SINDROME DE DOWN Y COMPLICACIONES DEL EMBARAZO. Zylbersztein, Cecilia, Sequera AM, Sod R, Aquilano D. Slatkes R, Pasqualini S. y Falco A.

IV Encuentro Latinoamericano de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva “Cronobiología de la Mujer del siglo XXI, V Congreso SAEGRE 2006. Buenos Aires, Argentina.

- Está afectado el screening bioquímico (SB) del primer trimestre para Síndrome de Down por hematomas placentarios, sangrado vaginal (spotting) y/o trombofilia?

Zylbersztein, Cecilia; Sequera, Ana María ; Pasqualini Sergio; Sod, Raquel; Aquilano, Daniel; Falco, Alejandro. Presentado en SOGIBA 2007, 7 al 9 de julio 2007 Buenos Aires Argentina.

- SCREENING DEL PRIMER TRIMESTRE PARA SINDROME DE DOWN: INFLUENCIA DE DISTINTAS METODOLOGÍAS EN LA EVALUACIÓN DEL CÁLCULO DE RIESGO. Zylbersztein Cecilia, Canosa Isabel; Sequera AM: Votta R. Aquilano Daniel. Presentado en SOGIBA 2007, 7 al 9 de julio 2007 Buenos Aires Argentina.

- FREE BETA HCG Y PAPP-A EN EMBARAZOS CON PROCEDIMIENTOS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA.

Zylbersztein C, Canosa I ,Sequera Ana M, Martinez M, Pasqualini S, Falco A, Pelletier D, Rivera J, AD.SOGIBA 2009, Buenos Aires Argentina

Comunicaciones más recientes

- Existe asociación entre el crecimiento fetal, las alteraciones del embarazo y el PAPP-A bajo?. Cecilia Zylbersztein; Ana M. Sequera; Alejandro Falco; Sergio Pasqualini; Isabel Canosa.

Resumen Nro 275, página 272 del Congreso Internacional de Obstetricia y Ginecología 2011.

- PAPP-A bajo es un marcador de riesgo para alteraciones metabólicas en la madre y el crecimiento fetal? Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo Vol. 48. 2011 pág. 147 T Nº 81 Congreso SAEM 2011. Zylbersztein C, Sequera AM, Falco A., Pasqualini S, Canosa I.

- PLGF : (FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO) PARA EL SCREENING DE PREECLAMPSIA TEMPRANA, ACOPLADO AL ESTUDIO PRENATAL DEL PRIMER TRIMESTRE. RESULTADOS PRELIMINARES. C. Zylbersztein; A.M. Sequera; A. Falco; J.Rivera; M. Galati; D. Pelletier; L. Voto. II Congreso de la Sociedad Argentina de Diagnóstico Prenatal y Tratamiento. (SADIPT 2014). 8 al 10 de mayo de 2014. Buenos Aires, Argentina.

- PLGF (FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO) PARA EL SCREENING DE PREECLAMPSIA EN EL

PRIMER TRIMESTRE. NUESTRA EXPERIENCIA. C. Zylbersztein; A.M. Sequera; A. Falco; J.Rivera; M. Galati;

D.Pelletier; L. Voto. XXXII Congreso Internacional de Obstetrícia y Ginecologia. SOGIBA 2014.

Cuál es la causa por la cuál se asocia el screening bioquímico patológico con complicaciones en el transcurso del embarazo?

Se considera que las complicaciones del embarazo pueden originarse en un alterado proceso de placentación, con circulación defectuosa. En la placentación normal interviene no sólo el PAPP-A (que permite la expresión del factor de crecimiento) sino también factores angiogénicos y antiangiogénicos (factores que intervienen en la placentación).

Angiogénicos: (PIGF) Factor de Crecimiento Placentario y (VEGF) el factor de crecimiento endotelial vascular que son responsables del crecimiento normal de la placenta.

Antiangiogénicos: como las tirosinas kinasas-1.símil-fms solubles (sFIt-1) se lo asocia con el freno de ese crecimiento y aumenta en las semanas 20 a 37 de gestación.

Actualmente se propone incorporar al screening del primer trimestre de alteraciones cromosómicas el PlGF. Espacialmente a las pacientes que hayan tenido un primer embarazo con pre-eclampsia, síndome Hellp, hipertensión o antecedentes familiares de hipertensión. Es un marcador precoz de posible pre-eclampsia y se mide entre las semana 9 a 13 de gestación.

Los niveles plasmáticos de estas proteínas están alterados en mujeres que desarrollan preeclampsia (Ej.: PlGF bajo). La manifestación clínica es más temprana y aguda cuanto más alterado se encuentre este marcador entre las semanas 8 a 13.