Virus Herpes Humano Tipo 6

Su asociación con infertilidad femenina sin causa aparente

El Virus Herpes Humano tipo 6 (VHH-6), es un virus DNA de doble cadena, con gran homología genómica con el Virus Herpes Humano tipo 7 (HHV-7) y con el Citomegalovirus (CMV o VHH-5). Conocido antiguamente como virus linfotrópico B humano (HBLV), aislado por primera vez en 1986 a partir de linfocitos de sangre periférica estimulados y activados, es uno de los 8 virus de la familia Herpesviridae, que causa infección en los seres humanos. (1)(2)(3).
El VHH6 se halla ampliamente distribuido entre la población, que en su mayoría sufre la primoinfección durante los primeros años de vida. Al igual que en el resto de herpesvirus, la primoinfección se continúa con un estado de persistencia en forma latente a lo largo de toda la vida del hospedador. El VHH6 también puede ser causa de enfermedad durante la reactivación o reinfección, especialmente en los pacientes inmunocomprometidos (2)(4).
A la fecha, han sido identificadas dos variantes del VHH6, A y B, de acuerdo con sus diferencias genómicas y propiedades biológicas, las que determinan también su tropismo y capacidad replicativa. Si bien se trata de un virus ubicuo, capaz de infectar linfocitos, células NK, monocitps, macrófagos, astrocitos, oligodendrocitos, dendríticas, fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales, existe un tropismo diferencial entre las variantes A y B, dado que HHV6A puede infectar y replicar en células T, CD4+, CD46+ y CD8+, células NK, Linfocitos T gamma delta y hepatocitos, mientras que HHV6B comparte el tropismo por muchos de los sitios blanco de la variante A, pero con limitaciones en los sitios de replicación.(5)(6)
Se ha descripto últimamente, que el HHV6A puede también infectar y replicarse en células del tracto genital femenino, específicamente en células de cuello uterino, más allá de los linfocitos y macrófagos que puedan estar infectados en el lugar (7)(8)(9)(10).
Los estudios in vitro sugieren que el VHH6 posee propiedades inmunomoduladoras, entre las que se incluyen alteraciones en la expresión de moléculas de activación inmunológica (CD3, CD46, CCR7 o CXCR4) o de citoquinas (IL-2. interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, IL-1beta, IL-10, IL-12 e IL-15), aspectos que probablemente contribuyen de forma importante a la patogenia de la infección y en especial a su potencial inmunosupresor (11).
Una reciente investigación del equipo de la Universidad de Ferrara, Italia (12) ha encontrado que el HHV-6A se halla presente en el endometrio de mujeres con infertilidad sin explicación primaria. La infertilidad afecta a aproximadamente el 6% de las mujeres de 15 a 44 años de edad, siendo un 10 a 15% de estos casos considerados de causa inexplicable.
El estudio se llevó a cabo con el objeto de interpretar el rol del HHV6A en las mujeres infértiles sin explicación primaria. El diseño del mismo fue prospectivo y aleatorizado, con una cohorte de mujeres de control, con al menos un embarazo con éxito.
Se realizó la detección de ADN- HHV-6A junto a la inmunofenotipificación de células NK (Natural Killer) presentes en endometrio obtenidas por biopsia, consideradas la primera línea de defensa frente a las infecciones virales y procesos neoplásicos. Al mismo tiempo se analizaron las concentraciones de citocinas (IL10 y INFgamma) en muestras de lavado uterino.
El ADN del HHV-6A se encontró en el 43% de las biopsias endometriales de mujeres infértiles sin causa aparente, resultando NO DETECTABLE en las mujeres de la cohorte de control.
Por el contrario, el ADN de HHV-6B fue No detectable en las biopsias endometriales, pero positivo en células mononucleares de sangre periférica de ambas cohortes, control y afectada, correlacionando estos datos con los descriptos en la bibliografía que describe la alta prevalencia viral en la población adulta.
Las células NK endometriales presentaron una distribución diferente en las mujeres infértiles con infección por HHV6-A en comparación con las mujeres infértiles sin infección por HHV6-A. En particular, se observó un incremento de células NK CD56+ CD16- específicas del endometrio.
El análisis de las muestras de lavado uterino mostró aumento en los niveles de IL-10 y disminución de las concentraciones de IFN-γ en mujeres infértiles con infección por HHV6-A, atribuible probablemente al efecto inmunomodulador del virus.
El trabajo también alude a la importancia del estudio conjunto de niveles de Estradiol, ya que los valores elevados de la hormona pueden favorecer la infección activa localizada en endometrio.
El VHH6 es sensible a los fármacos antivíricos eficaces frente a otros betaherpesvirus (ganciclovir, foscarnet o cidofovir), siendo necesaria la futura realización de ensayos clínicos que demuestren el beneficio terapéutico de estos fármacos. Los autores observaron en estudios de seguimiento, una respuesta a los antivirales en las mujeres infértiles.
El estudio muestra, por primera vez, que la infección por HHV-6A podría ser un factor importante en el desarrollo de la infertilidad femenina inexplicada, con un posible papel en la modificación del perfil inmunológico de las células NK endometriales y la capacidad de llevar a cabo un embarazo con éxito.

El equipo de Biología Molecular y Genómica del laboratorio CEUSA-LAEH, ha desarrollado la detección del VHH tipo 6, variante A en biopsia de endometrio, por considerar importante su investigación en mujeres con infertilidad sin causa aparente.
Este análisis se enmarca en el conjunto de herramientas propuestas por nuestro laboratorio, para el estudio de la infertilidad sin causa explicada, tales como los perfiles de expresión génica asociados a receptividad endometrial, factores inmunológicos del entorno endometrial y los paneles genómicos asociados a infertilidad, tanto en fallas de implantación como en pérdidas reiteradas de embarazo.
 

Referencias:

(1) Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234: 596–601. PMID:2876520

(2) Mandell G, Douglas y Bennet J, Enfermedades Infecciosas, principios y prácticas. Strauss S. 6ª edición. Elsevier 2006. Vol 2:136;1821-1823

(3) Caselli E, Di Luca D. Molecular biology and clinical associations of Roseoloviruses human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7. New Microbiol 2007; 30: 173–187. PMID: 17802896

(4) Kondo K, Shimada K, et al. Identification of Human Herpesvirus 6 latency-associated transcripts. J. Virology 2002; 76:4145-4151

(5) Aubin JT, Collandre H, Candotti D, Ingrand D, Rouzioux C, Burgard M, et al. Several groups among human herpesvirus 6 strains can be distinguished by Southern blotting and polymerase chain reaction. J Clin Microbiol. 1991; 29: 367–372. PMID: 1848868

(6) Ahlqvist J, Fotheringham J, Akhyani N, Yao K, Fogdell-Hahn A, Jacobson S. Differential tropism of human herpesvirus 6 (HHV-6) variants and induction of latency by HHV-6A in oligodendrocytes. J Neurovirol. 2005; 11: 384–394. PMID: 16162481

(7) Baillargeon J, Piper J, Leach CT. Epidemiology of human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in pregnant and nonpregnant women. J Clin Virol. 2000; 16:149–157

(8) Ohashi M, Yoshikawa T, Ihira M, Suzuki K, Suga S, Tada S, et al. Reactivation of human herpesvirus 6 and 7 in pregnant women. J Med Virol 2002; 67: 354–358. PMID: 12116027

(9) Okuno T, Oishi H, Hayashi K, Nonogaki M, Tanaka K, Yamanishi K. Human herpesviruses 6 and 7 in cervixes of pregnant women. J Clin Microbiol. 1995; 33: 1968–1970. PMID: 7665687

(10) Santoro F, Kennedy P, Locatelli G, Malnati MS, Berger EA, Lusso P. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell. 1999; 99: 817–827. PMID: 10619434

(11) Clark d, Griffiths P, Human herpesvirus 6: Relevance of infection in the immunocompromissed host. Br. J Haematol 2003;120:384-395

(12) Marci R, Gentilli V, Bortolotti D, Lo Monte G, Caselli E, Bolzani S, Rotola A, DiLuca D, Rizzo R. Presence of HHV-6A in endometrial epithelial cells from women with primary unexplained infertility. PLoSOne July 1, 2016; doi:10.1371/journal.pone.0158304